Science：癌症免疫疗法最初靶点——VISTA

虽然MS需要强大的抑止体来对抑止细菌感染，但神经系统也只能控制这种反应的强度，以免对健康其组织造成伤害。在过去10年里，美国化学家Randolph Noelle耶鲁大学一个团队已经发掘出了许多被神经系统用来“加剧”抑止体的大分子。不过，尽管这些被称之为为“同列性安全地恒定生物体”的大分子多半是必要的，能够通过恒定T细胞膜对自身免疫的抑止体来允许自身免疫的发展，但它们也可能会像“刹车”一样允许神经系统对癌细胞膜的拦截。VISTA就是这类同列性安全地恒定生物体之前的一种, 在乳腺癌免疫可抑制之前起着关键依赖性。

VISTA全称之为为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘出的其它在还原的T上皮细胞膜上表达的同列性安全地恒定生物体有所不同，VISTA是一种在naïve T上皮细胞膜上表达的可选择性肽。原先早证据表明，敲除VISTADNA可能会大大上调T细胞膜抑止体的抑止免疫力。

在1同年17日不断更新刊登于Science华尔街日报上的一项分析之前，Noelle耶鲁大学一个团队大幅度报告了VISTA在维持naïve T细胞膜无声和一般来说方面的特性[1]。

分析发掘出，VISTA的DNA不足之处可能会导致naïve T细胞膜亚群的重新栖息于：无声（不活动）亚群显著减少，思绪样转录T细胞膜亚群增高。在缺乏固有VISTA表达的情况下，naïve T细胞膜在表观遗传和转录素质表现为可能会对T细胞膜肽和细胞膜生物体诱发诱发更强的响应。VISTADNA不足之处或用抑止体切断VISTA可能会导致免疫抑止体T细胞膜显著扩增以及一般来说性减小。不过，在炎症必要条件下，VISTA在免疫抑止体T细胞膜上的表达减小，其允许 naïve T细胞膜响应的能力可能会变成。分析者们认为，这些发掘出表明，VISTA是naïve T细胞膜一个独特的同列性安全地肽。

Noelle耶鲁大学对此，VISTA意味著是恒定乳腺癌和自身免疫性疟疾之前抑止体一个有价值的靶标。就像其它同列性安全地恒定生物体一样，在乳腺癌之前切断VISTA意味著可能会提高宿主诱发抑止抑止体抑止体的能力。

事实上，现有，早抑止病毒VISTA的药物进入医学分析阶段，如CA-170。

CA-170是一款必需性抑止病毒PD-L1和VISTA的口服小大分子双重组胺。根据其的该公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具备类似于的结构，两者都是T细胞膜特性的有效可抑制生物体。原先早动物分析表明，PD-1/PD-L1相互依赖性以及VISTA的联合切断可改善某些模型之前的抑止反应[2]。医学前原始数据结果显示，CA-170在多种模型之前表现出了类似PD-1或VISTA抑止体的抑止依赖性，且毒理学分析证明其是安全的。

2同年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机分析，在有约240唯非鳞状非小细胞膜心肌梗塞(nsNSCLC)病患者之前指标CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170放射治疗在在（包括nsNSCLC）病患者的IIa期“篮子分析”的医学原始数据。分析结果结果显示，与各种PD -1/PD-L1抑止体相比，CA-170在nsNSCLC病患者之前结果显示出了很好的可靠度和有效性。原始数据支持CA-170有意味著带进nsNSCLC的放射治疗必需。

除了小大分子CA-170，Curis还在今年1同年从ImmuNext该公司拿到了开发和商业化用于乳腺癌放射治疗的VISTA抑止体的独家世界各地特权，包括ImmuNext的领先化合物CI-8993（原先为JNJ-61610588）——一款位处医学阶段的VISTA哌。

CI-8993原本由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的医学分析，在Ia期试验之前指标其放射治疗晚期实体瘤的可靠度、药代物理性质和药效学。分析招募了12唯病患者，其之前1唯病患者浮现了与细胞膜生物体释放综合征方面的剂量允许副依赖性。最后，Janssen必需终结分析，ImmuNext重新拿到了对CI-8993的控制权。根据不断更最初协约，Curis计划在2020年重新启动CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被称之为为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同年由Noelle耶鲁大学一个团队发掘出。刊登于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的科学论文探究，VISTA是同列恒定T细胞膜反应的一种新型免疫恒定大分子，意味著在自身免疫的发展以及乳腺癌免疫监视之前发挥着依赖性[3]。同年7同年，耶鲁大学馆内平名誉教授一个团队在The Journal of Immunology华尔街日报上刊登的一项分析称之为，他们发掘出了PD-1H（最后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在活体多种其组织（包括脾脏、心脏、中枢神经系统、肺、肌肉、肾脏、睾丸等）之前以及胎盘细胞膜表面广泛表达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）方面的分析刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1抑止体的同时瞩目到了VISTA（PD-1H）这个免疫恒定大分子，并启动方面抑止体的合作开发。然而，由于原先一直未鉴定出VISTA（PD-1H）的阴离子或肽，针对该靶标的药物合作开发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，化学家们美联社了一些方面进展。唯如，2018年9同年，来自R&D Systems该公司的分析人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种最初VSIG‐3/VISTA通路可抑制本能T细胞膜特性[5]。而2019年10同年，来自BMS的一个团队在一篇Nature科学论文之前探究，VISTA（PD-1H）在溶pH必要条件下（如微内层境之前一样）必需性地参与和可抑制T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个天冬氨酸(histidine)残基抑止体其与粘附和共可抑制肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素脂质阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)混合。分析还确认，在溶内层境下必需性切断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互依赖性的抑止体足以在体液逆转VISTA抑止体的免疫可抑制[6]。

除了这些发掘出，馆内平名誉教授及其早先今年1同年在PNAS华尔街日报上刊登了一项关键全面性，探究了本能VISTA(PD-1H)胞外域晶体（分辨率1.9 Å），并课题分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其特性的表彰，这些发掘出对以后的药物合作开发具备关键指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该可能会越来越受瞩目，且是一个有意思的靶标。前期分析结果显示，抑止病毒VISTA（PD-1H）的抑止体混合启动子有所不同意味著可能会带给完全相反的两种结果，一种是转录VISTA（PD-1H）可抑制抑止体，另一种是可抑制VISTA（PD-1H）转录抑止体。对VISTA（PD-1H）阴离子或肽的引介越来越清晰将有利于后续的药物合作开发。究竟该靶标终究能不能成药，要有所不同能否筛选出“合适的抑止体”。尽管现有这一科技领域还有很多确实，但由于VISTA（PD-1H）抑止体相混合放射治疗自身免疫性疟疾的潜力（补充：馆内平名誉教授一个团队2019年12同年刊登在Science Translational Medicine上的一篇分析发掘出，给皮肤病模型活体注射PD-1H激动性抑止体后，活体不仅发病时间延迟，皮肤疟疾也以求加剧[8]），也有抑止的希望，因此，是一个值得继续探索和跟进的靶标。

方面科学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样粘液性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67表达的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 馆内平一个团队连发两文美联社PD-1H免疫可抑制通路在自身免疫病之前的依赖性